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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是口服药分子架构中最应见的架构其中之一,约66%的待选口服药中带有此架构。过去结合方式也许依赖关系高端的缩合制剂,共价键金钱性差有,后处理工艺具体步骤繁复,且制造非常多的无机化学废置物。体现精力基本必须 数半小时甚至是数天,扩大时传质传热系数局限性很深。特别在五级酰胺的结合中,氨源的便用的存在基本操作风险控制高、易以至于电离副体现等毛病。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常的使用DCC、HATU等缩合免疫试剂,丢弃物多,生活性和大环境友善性不佳

2、氨源使用受限

气态氨进行操作具有很大的风险,水盐溶液氨易造成蛋白质水解

3、反应效率低

无催化氧化能力下不起作用变缓,常需1-3天

4、放大生产困难

中断釜式增加时比调与冷却速率下降,安全保障危险源下降

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该实施方案选择来样加工的进行高压温度过高多次流发应器(非常高200℃、50 bar),有左右优势特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

探索进一个步骤运用贝叶斯调优图像匹配来进行能力淘汰,仅能够 14组實驗,便在工作温度、时期、氨当量等多维参数表中确实了较好团体。在139℃、20当量氨、驻留时期30小时的能力下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化反映图片转换率达98%,核磁产出率70%,且无很深副代谢物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为参观考察该原则的共通性,论述沈氏节能对17种含杂环的甲酯底物实行了测式,区域吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等比较普遍药性团。结论反映,多半底物在非既定生活前提条件下才可以兑换中等偏上至忧秀的产出率。部门底物在间断流生活前提条件下的产出率强烈多于普通批号技术。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

有别于于傳統结合方向,本方法具以下的特色:

绿化更高效:就不需要另外加上促使剂或缩合化学药品,从发源地削减固废物;运用甲醇氨用作氮源,避开电离副不起作用。
过程中 淬炼:持续高温高电压先决条件幅宽上降速反应迟钝,将历时从数天改变至几分钟级。
安会可以操控的:软件封闭,无色谱延误,环境温度与压为调节明确,格外适当牵涉危险性化学制剂或超高压标准的反映。
不易调大:能够 “数增调大”控制调查室与加工必备条件保持一致,排解间歇式调大的传质对流传热瓶颈期,进行低风险存在规模较化加工。

该理论研究体验了联续流技艺与贝叶斯智能化优化网络相组合在加工制作工艺 发掘中的潜力股,为最快、红色的酰胺提炼打造了新办法,也为包含有强烈官能团底物的高效性、安稳转变走上了新一个构想。

沈氏节能微连续流撬装系统

要实现了某些高效益、安全稳定且可拖动的不间断流方法,必须 专业性的发生管式反应器设计的概念与系统软件先进家居控制力。沈氏节能创新主打产品微智源,在毫米(mm)级微纸业不间断流EPC领域具有丰富多样的经验,还可以为合作方作为从研究室方法到工农业化顺畅拖动的全步骤流程方法适用,转向医疗器械、农约、纸业等企业实现了不间断化与先进化优化。
参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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